VP1 Experimentální neurobiologie – Aktuálně řešené granty a projekty

NÁRODNÍ PROGRAMY (MIMO OPERAČNÍ PROGRAMY)

Grantová agentura ČR

Elektromagnetické modely zvířecích mozků (18-16218S)
Řešitel: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Hlavní příjemce: Vysoké učení technické v Brně (prof. Dr. Ing. Zbyněk Raida)
Spolupříjemce: NUDZ
Doba řešení: 1.1.2018–31.12.2020
Rozpočet celkem: 7 240 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 3 811 000 Kč
Anotace: Projekt je zaměřen na základní výzkum robustních metod identifikace zdrojových proudů v mozcích zvířat. Unikátnost metod spočívá ve vzájemném kombinování kvazi-statických a vlnových přístupů k numerickému modelování, využití 3D tisků a agarových želatin k vytváření fyzických modelů. Vytvořené modely umožňují spolehlivou kalibraci inverzních řešičů, které z potenciálů změřených na povrchu mozku určují velikost a směr zdrojových proudů. Znalost proudů je důležitá pro neurologický výzkum.

Specifické serotonin-dopaminové modulátory a jejich potenciál v modelu indukované psychózy (19-11332S)
Řešitel: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D.
Hlavní příjemce: Fakultní nemocnice Hradec Králové (PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D.)
Spolupříjemce: NUDZ
Doba řešení: 1.1.2019–31.12.2021
Rozpočet celkem: 8 872 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 4 973 000 Kčs
Anotace: Současná farmakoterapie schizofrenie je založena na cíleném ovlivnění převážně serotoninergního a dopaminergního systému pomocí antipsychotik druhé generace. Kromě antagonismu, resp. parciálního agonismu (aripiprazol) na dopaminové D2 receptory se jako terapeuticky výhodné jeví ovlivnění 5-HT3 receptorů. Současná antipsychotika nevykazují výrazný efekt na 5-HT3R (s výjimkou klozapinu), jehož antagonizace podle výzkumných zjištění zlepšuje senzorickou odolnost, kognitivní postižení a negativní příznaky schizofrenie. Na podkladě augmentačního efektu setronů jsme proto navrhli a optimalizovali takový model (strukturu) antipsychotika pro animální testování, který by v sobě zahrnoval jak parciální agonismus na D2R, tak antagonismus na 5-HT3R. Model budeme testovat mj. pomocí animálních modelů psychózy za účelem ověření naší hypotézy a případného návazného klinického využití. Kromě antipsychotického účinku, který by měl být na úrovni animálních modelů ideálně srovnatelný s efektem klozapinu, očekáváme u našeho modelu oproti tomuto farmaku výrazně nižší incidenci nežádoucích účinků.

Agentura pro zdravotnický výzkum ČR

Vztahy mezi střevní mikrobiotou a mozkovými funkcemi: implikace pro metabolom a metabolický syndrom u schizofrenie (17-31852A)
Řešitel: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemci: Ústav živočišné fyziologie a genetiky AV ČR (RNDr. Kateřina Fliegerová, CSc.); Mikrobiologický ústav AV ČR
Doba řešení: 1.4.2017–31.12.2020
Rozpočet celkem: 13 553 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 10 163 000 Kč
Anotace:Schizofrenie významně ovlivňuje kvalitu života pacientů. Nová antipsychotika terapii zkvalitňují, ale u řady pacientů je medikace spojena s rozvojem metabolického syndromu, včetně výrazné obezity. Jak metabolický syndrom, tak schizofrenie jsou nyní spojovány s poruchou metabolismu, změnami střevní mikroflóry, selháním střevní bariéry a mírným chronickým zánětem. A právě analýzou těchto mechanismů by mohlo být možné najít biomarkery vhodné pro identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu nežádoucích účinků terapie. Odběr materiálu (krev, moč a stolice) a hodnocení sledovaných údajů bude probíhat opakovaně, na začátku léčby a po několika měsících, kdy již bude patrné, zda se metabolický syndrom rozvinul. Navržený projekt posune znalosti o úloze mikrobiomu a metabolomu v predikci rozvoje metabolického syndromu, indukovaného antipsychotiky u první epizody schizofrenie, a mohl by být nástrojem pro zkvalitnění diagnostických a terapeutických metod. Pokusy na zvířecím modelu SCZ budou simulovat klinickou situaci detailní analýzou sledovaných parametrů.

Role frontotemporální komunikace v narušení kognitivní koordinace a flexibility u schizofrenie: Translační studie (17-30833A)
Řešitel: Mgr. Tomáš Petrásek, Ph.D.
Hlavní příjemce: Fyziologický ústav AV ČR (prof. RNDr. Aleš Stuchlík, Ph.D.)
Spolupříjemce: NUDZ 
Doba řešení: 1.4.2017–31.12.2020
Rozpočet celkem: 12 990 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 8 045 000 Kč
Anotace: Poruchy kognitivních funkcí jsou považovány za klíčový příznak schizofrenie a předpovídají terapeutický výsledek. Velmi významně narušují denní fungování pacientů se schizofrenií, a přesto dosud neexistuje cílená léčba kognitivního deficitu u schizofrenie. V tomto translačním projektu plánujeme objasnit kauzální roli hipokampálně-prefrontálních projekcí v kognitivní koordinace a flexibilitě. Rovněž ukážeme na příčinnou roli frontotemporální theta koherence a synchronie pomocí optogenetické kontroly aktivity PV+ interneuronů u volně pohyblivých potkanů. V klinické části otestujeme vliv frontotemporální synchronizace na kognitivní koordinaci a flexibilitu ve skupině 35 pacientů v remisi a u 35 zdravých kontrol s využitím hrEEG/fMRI měření a testů virtuální reality. Hlavním cílem je objasnění neurobiologického substrátu kognitivního deficitu u schizofrenie, které umožní inteligentní design nových léčebných postupů. Výsledky projektu jednoznačně ukážou složky frontotemporální dysfunkce u schizofrenie a otevřou cestu pro budoucí specifickou terapii kognitivního deficitu.

Ministerstvo vnitra ČR

Nové syntetické drogy – komplexní mezioborové výzkumné centrum (VI20172020056)
Řešitel: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Hlavní příjemce: Vysoká škola chemicko-technologická v Praze, Fakulta potravinářské a biochemické technologie (Ing. Martin Kuchař, Ph.D.) 
Spolupříjemce: NUDZ; Alfarma, s.r.o. (RNDr. Miroslav Flieger, CSc.)
Doba řešení: 1.1.2017–31.12.2020
Rozpočet celkem: 42 761 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 24 462 000 Kč
Anotace: Projekt naváže na aktuálně končící projekt VG20122015075. Bude zaměřen na plnění databáze NSDDB. Dále na monitoraci NSD v terénu, biologických materiálech a na identifikaci nových prekurzorů syntetických drog. U vybraných zástupců NSD z jednotlivých chemických skupin bude hodnocen jejich adiktivní potenciál a jejich mechanismus účinku (receptorový profil, interakce s transportéry, ovlivnění neurobiologických substrátů v mozku). Informace o NSD budou využity pro jejich „risk assessment“ v EMCDDA.

OPERAČNÍ PROGRAMY

OP Podnikání a inovace pro konkurenceschopnost

Využití metod průmyslové biotechnologie pro diferenciální diagnostiku neurologických onemocnění (CZ.01.1.02/0.0/0.0/17_176/0015497)
Řešitel: RNDr. Jan Říčný, CSc.
Hlavní příjemce: VIDIA spol. s r.o.
Spolupříjemce: NUDZ
Doba řešení: 1.7.2019–30.6.2022
Rozpočet celkem: 7 889 609 Kč
Rozpočet NUDZ: 1 510 942 Kč
Anotace: Cílem projektu je vývoj multiparametrické diagnostické soupravy a prototypů souprav na stanovení autoprotilátek proti vybraným antigenům, které se uplatní v diferenciální diagnostice, vyhodnocení průběhu onemocnění a odezvy na léčbu vybraných neurologických onemocnění – Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, frontotemporální neurodegenerace, Lewy’s body demence a vaskulární demence. Ač je problematika stárnutí populace stále naléhavější, v současnosti neexistují komerční soupravy na diagnostiku těchto neurodegenerací. Vyvinuté vysoce specifické testy vytvoří nový segment diagnostických souprav s uplatněním na globálním trhu.

MEZINÁRODNÍ PROJEKTY

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Cílená deplece TRP-VR1 v nocicepčních modelech myší pro léčbu bolesti odolné vůči analgetikám (Inter Action LTAB19024)
Řešitel: Prof. Saak Victor Ovsepian, MD, PhD
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: Technical University Munich and Helmholtz Zentrum Munich (Prof. Vasilis Ntziachristos) 
Doba řešení: 1.7.2019–31.12.2021
Rozpočet celkem: 90 000 Euro
Rozpočet NUDZ: 1 200 000 Kč
Anotace české části: Čelíme naléhavé potřebě vyvinout účinná a dlouhodobě působící terapeutika pro léčbu chronické bolesti způsobené rezistencí na analgetika, včetně bolesti při rakovině. Projekt se bude zabývat aplikací nové genetické metodologie vyvinuté českým hlavním řešitelem pro depleci receptorů TRP-VR1 v trigeminálních nociceptorech, aby se zlepšilo řízení neuropatické a rakovinové bolesti rezistentní na léky u myších modelů. mu-p75 IgG cílený lentivirus kódující VR1 shRNA bude použit pro retro-axonální depleci TRP-VR1 kanálů pro odstranění bolesti v trigeminálních senzorických neuronech myší v primárních neuronálních kulturách a in vivo. Metody imunohistochemie, biochemie a konfokálního zobrazování budou použity pro ověření účinnosti a specificity deplece VR1 v trigeminálních nociceptorech. Snížená odpověď na bolest bude potvrzena použitím modelu indukovaného kapsaicinem u zvířat, jakož i specifických molekulárních odečtů, jako je exprese mGluR5 v membráně jádra neuronu a fosforylovaného ERK1/2, Arc/Arg3.1 a c-fos změny úrovně. Německému partnerovi budou dodány nové antinociceptivní cílené vektory pro jejich validaci v modelu nádorové bolesti, a to pomocí pokročilých metod pro zobrazování reakce na dermální bolest a mapování mozkové odpovědi na bolest u intaktních zvířat in vivo. 
Anotace bavorské části: Nedávno vyvinuté zobrazovací metody, jako je rastrová skenovací optoakustická mesoskopie (RSOM), budou využity pro detekci dermální nociceptivní reakce na kapsaicinem indukovanou bolest na periferii. Multispektrální optoakustická tomografie (MOST) na druhé straně bude použita pro mapování hemodynamické odezvy v mozku v reakci na nociceptivní vstupy u intaktních zvířat in vivo. Účinky cílené deplece antinociceptivního vektoru TRP-VR1 dodaného českým hlavním řešitelem budou testovány na modelech bolesti způsobených kapsaicinem, stejně jako na modelu nádorové bolesti u myší produkovaných štěpením subkutánně transplantovaných buněk pomocí UM-SCC-104 (lidský papilomavir-16-pozitivních buněk karcinomu hlavy a krku spinocelulárního karcinomu krku) do podkoží vnější plochy rostra (vnější čumák s hmatovými vousy) u myší. Antinociceptivní účinky cíleného VR1 v neuronech trigeminálního ganglia budou ověřeny metodou lokálního zobrazování kůže a globálního zobrazování mozku RSOM a MSOT in vivo. Výsledky těchto studií budou důkladně testovány oproti kontrolám a korelovány s údaji získanými českou hlavní výzkumnou skupinou za použití konvenčních imunohistochemických a mikroskopických metod.

Dynamika hipokampálních a neokortikálních neuronálních reprezentací vzájemných vztahů mezi subjektem, pohyblivými objekty a prostředím (LTAUSA19135)
Hlavní řešitel: RNDr. Eduard Kelemen, Ph.D.
Řešitel: Prof. Saak Victor Ovsepian, M.D., Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: Fyziologický ústav AV ČR
Partneři: New York University (Prof. André A. Fenton), University of Arizona (Prof. Jean-Marc Fellous, Ph.D.) Doba trvání: 1.11.2019–31.12.2022
Rozpočet celkem: 6 991 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 3 496 000 Kč
Anotace: Pro přežití a úspěch lidí i zvířat je zásadní schopnost orientovat se a pohybovat se v dynamickém prostředí plném důležitých pohyblivých objektů, ať už jsou to příslušníci stejného druhu, s nimiž zvíře navazuje nejrůznější sociální vztahy, potenciální predátoři či kořist, nebo neživé pohyblivé objekty. Zatímco neuronální substrát pro navigaci v neměnném a prázdném prostoru je pořád důkladněji prozkoumáván, výzkum neuronálních mechanismů umožňujících etologicky veledůležitou orientaci v prostoru s pohybujícími se objekty je v počátcích.  

INTERNÍ GRANTOVÁ SOUTĚŽ NUDZ

Charakteristika cirkadiánních hodin v cerebrálních organoidech generovaných z lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk (320A_2020) Řešitel: Mgr. Kamila Weissová Spoluřešitelé: Mgr. Aneta Petrušková, Mgr. Kateřina Skálová Doba řešení: 1.1.2020–30.11.2020 Výše podpory IGS:110 000 Kč Abstrakt: V posledních letech práce s cerebrálními organoidy vyvolává řadu otázek i vědeckých výzev a to především na poli neurověd. Cerebrální organoidy představují 3D model vyvíjejícího se i maturovaného lidského mozku, který by mohl sloužit i jako vhodný in vitro model pro studium neuropsychiatrických onemocnění. Velkou výhodou tohoto modelu je využívání indukovaných pluripotentních buněk generovaných z tělních buněk pacienta, tudíž se do modelu promítá komplexní genetická výbava subjektu. V současnosti existují studie využívající cerebrální organoidy pro studium onemocnění autistického spektra či pro studium rozvoje Alzheimerovy nemoci. Studium cirkadiánního systému člověka na funkční molekulární úrovni je v současné možné pouze na úrovni periferních hodin, které podléhají jiným synchronizačním regulacím než hodiny centrální. Oblast neuropsychiatrického výzkum současně vyžaduje modely umožňující experimenty sledující efekt řady receptorových agonistů a antagonistů. Cirkadiánní charakteristika cerebrálních organoidů by tak mohla pomoci vyplnit chybějící článek umožňující studium cirkadiánních rytmů na neuronálním modelu generovaného od neuropsychiatricky diagnostikovaného pacienta.